作者：美中药源

【新闻事件】：今天FDA批准了Alnylam的RNAi药物Onpattro (通用名patisiran)用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR，也称家族性淀粉样多发性神经病变，FAP）引起的神经损伤。这是美国上市的第一个RNAi药物、也是第一个上市用于治疗hATTR的药物。Onpattro打折前每年45万美元、打折后34.5万美元，但如果患者使用后没有达到预期疗效可以退款。今天下午Alnylam也宣布将与FDA讨论把适用人群扩大到心脏损伤的hATTR病人、但这可能需要更多临床试验数据。Alnylam将在48小时内销售Onpattro。

【药源解析】：hATTR是一种罕见遗传疾病，由转甲状腺素（TTR，一种转运蛋白）淀粉样变性导致三级结构折叠出错，引起变性蛋白在组织的蓄积。hATTR诊出率很低，据估计只有不到1%患者被确诊，所以如果诊断技术改善这个市场可能会显著扩大。hATTR不仅严重影响生活质量，而且也致死性很高。hATTR可能造成神经和心脏损伤，今天FDA只批准patisiran用于神经损伤。这类病人全球有2-3万人、其中3000人在美国。EMA的CHMP委员会上个月推荐批准Patisiran，适应症包括神经和心脏损伤。

hATTR虽然是个罕见病但市场竞争依然十分激烈。Ionis的反义核酸（ASO）药物inotersen已经被EMA批准，FDA的PDUFA日期是今年十月。但inotersen只是减缓疾病恶化速度而Patisiran可以逆转疾病进程。Inotersen的血小板降低副作用也令人担心，所以业界普遍认为Patisiran疗效、安全性上占优。但是Patisiran需要静脉滴注、要到医院使用，而inotersen可以皮下注射、在使用方便性上占优势。当然最方便的是辉瑞的小分子药物Tafamidis，该药物今年在hATTR心肌症三期临床达到全因死亡和心血管住院率一级终点，当天令ALNY和IONS都股票大幅下滑。

RNAi是1998年发现的现象，但2006年就获得诺贝尔奖金，这在现代很少见。把颠覆性发现转化成颠覆性疗法并不容易，RNAi药物选择性、稳定性、免疫原性、过膜性、大规模生产等传统药物不怎么常遇到的技术障碍、以及衍生的递送、安全性挑战令很多三分钟热血的公司很快退出竞争。默沙东、罗氏、诺华等先后在高价收购RNAi技术平台后退出这个领域，但赛诺菲2014年开始与ALNY合作开发RNAi疗法。Patisiran是个脂质体剂型，这是早期靶向肝的一常用技术，但免疫原性较强，安全性较差。Patisiran虽然成为第一个上市RNAi药物，但极有可能成为最后一个脂质体剂型RNA药物。肝靶向更好、可皮下给药的GalNAc修饰是未来方向。

ALNY是最执着的RNAi公司，作为开拓者披荆斩棘的精神值得称赞。RNAi技术成熟过程中磨难不断，2016年ALNY的另一个FAP药物revusiran在一个三期临床中造成多人死亡被终止，去年一个血友病药物fitusiran因造成一人血栓死亡也被叫停。但现在主要路障基本清除，ALNY号称2020年前要把20个产品推进临床。自成立以来ALNY已经花掉24亿美元，即使Patisiran这样颠覆性药物能赢利多少还是未知数。最近很多生物技术公司在产品上市前估值很高、但产品进入市场后才发现现在的支付环境下想挣钱非常不容易。Patisiran这种从无到有的突破如同首次登月在技术创新中意义非常重大，即使本身不盈利也打通了这类药物从立项到上市的整条路径。Patisiran为以后赢利药物的开发铺平了道路，是人类征服疾病的一个重要里程碑。